为满足中美之间日益增长的市场需求，南航计划于2014年12月中旬开通广州-武汉-旧金山往返航线，这将是广州通往北美的第四条客运航线。
南航广州-武汉-旧金山往返航班，航班号为CZ659/660，由波音B787梦想飞机执飞，每周三班。旅客在抵达旧金山机场后，可以便捷地通过航空或地面交通工具中转至美国各地。同时与目前南航广州-洛杉矶航线广州晚出早归的航班相互搭配，为旅客前往美国西海岸提供更多出行选择。
随着美国签证政策的放宽、中国国民收入稳步增长以及美国经济逐步回暖，中美旅游市场需求火爆。根据国际航协统计的旅客流量数据显示，中美市场近年来在旅客人数和市场份额上一直保持较高的增长态势。2013年，中美共17家航空公司共运送440万旅客和近15万吨货物。
目前南航经营广州-洛杉矶、广州-纽约以及广州-温哥华等三条北美航线，广州-武汉-旧金山航线的开通，将进一步完善华南地区前往北美的航线网络，进一步丰富南航北美产品。